什么导致了阿尔茨海默病？多年患者研究再证，可能真不是这个关键蛋白……

关于阿尔茨海默病的病因解释，β淀粉样蛋白（Aβ）假说一直是过去几十年来最重要，也是接受实验检验最多的理论。然而，基于这一假说的在研疗法纷纷在临床试验中“折戟沉沙”，这让研究人员们不断反思，对“β淀粉样蛋白”的理解是不是错了 。

近期发表在《神经病学》的一项研究再次引起了对该假说的探讨：“β淀粉样蛋白”可能不是疾病诱因，而是疾病发展的一种结果表现。

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β淀粉样蛋白假说源于上世纪80年代。简单地讲，这一假说认为人体大脑中的Aβ的生成和降解过程之间的失衡导致大脑中Aβ的异常沉积，这引发的一系列反应最终导致大脑神经元的损伤和死亡，进而导致记忆和认知水平下降。

有没有弄反因果，是这种假说的争议之一。这次新研究的目的就是了解淀粉样变性和神经退行性病变与认知障碍发生的先后顺序。

▲阿尔茨海默病患者的大脑中，β淀粉样蛋白的异常沉积会形成褐色斑块（图片来源：National Institutes of Health）

研究团队来自加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院，自2003年来，他们一直参与了“阿尔茨海默病神经成像计划”，关注与阿尔茨海默病相关的病理生理变化，以探索可以改善疾病早期诊断的方法。

此次分析从上述计划中纳入了747名受试者，其中305人认知正常，289人被诊断出轻度认知障碍，153人具有客观定义的细微认知困难（Obj-SCD）——Obj-SCD被认为是认知障碍和痴呆症的非常早期阶段，可以通过神经心理学测试来判断（比如评估学习新信息的效率、是否会犯一些特定错误）。此外，研究人员还对受试者进行了一系列的淀粉样蛋白PET扫描和大脑结构MRI检查。

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通过观察四年来的影像检查结果，研究人员发现：相较于认知正常的受试者，出现细微认知困难的人群，大脑中淀粉样蛋白的沉积速度确实更快，但此时两组的淀粉样蛋白斑块浓度在统计学上并没有差异。细微认知困难人群还出现了大脑内嗅皮层的变薄，这是大脑中与记忆、导航和时间知觉有关的区域。

也就是说，在淀粉样蛋白大量沉积之前，细微认知困难人群的神经退行性病变就已经开始了。

另一个有意思的发现是，在患有轻度认知障碍的人群中，虽然在研究开始时，他们大脑中的淀粉样蛋白水平也比认知正常人群的更高，然而，随着时间过去，他们的淀粉样蛋白并没有更快地沉积，但大脑萎缩却更为广泛。

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综合这些发现，研究人员认为，淀粉样蛋白斑块不一定是导致疾病的原因。加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学教授Mark W. Bondi博士指出：“这对于阿尔兹海默病治疗目标的研究具有重要意义，我们可能需要关注其他的病理机制。”

在解释疾病发生的其他潜在驱动因素中，tau蛋白也许算是“2号嫌疑人”，不少研究通过成像手段检测到，和Aβ相似，tau沉积也发生在阿尔茨海默病过程中。另外，针对阿尔茨海默病的在研药物靶点也正在趋向多元化，阿尔茨海默病药物发现基金会2019年发布的报告显示，处于临床开发阶段近100种在研阿尔茨海默病疗法中，大多数（74%）靶向Aβ和tau蛋白以外的创新靶点，其中一个主要方向是与衰老生物学相关的多种靶点。

除了治疗靶点，这项研究也提示了疾病早期诊断的新思路。尽早识别出高风险人群，有望进行潜在预防干预并监测疾病进展。Mark. Bondi博士介绍，“通过神经心理学评估，我们在疾病发展过程的更早期就‘捕获’到了细微的认知变化。” 

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随着人口老龄化，阿尔茨海默病牵动着许多家庭的心。阿尔茨海默病的诊断和治疗，都离不开对发病机制复杂性的深入了解。我们期待，随着对病因和发病过程的不断探讨，能迎来对抗阿尔茨海默病的有效手段。

同时，更广义而言，对于大多数人来说，阿尔茨海默病可能是遗传、生活方式和环境因素共同造成的，目前世界卫生组织指南建议通过健康生活方式来预防认知衰退和痴呆症。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Kelsey R. Thomas, et al., (2020). Objective subtle cognitive difficulties predict future amyloid accumulation and neurodegeneration, Neurology. DOI: 10.1212/WNL.0000000000008838

[2] Objective subtle cognitive difficulties predict amyloid accumulation and neurodegeneration. Retrieved Jan 6, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2019-12-subtle-cognitive-difficulties-amyloid-accumulation.html

[3] We Just Got More Evidence Our Leading Hypothesis About Alzheimer's Could Be Wrong. Retrieved Jan 6, 2020, from https://www.sciencealert.com/there-s-even-more-reason-now-to-stop-blaming-amyloid-plaques-for-alzheimer-s

[4]Reitz et al., (2012). Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. International Journal of Alzheimer’s Disease. Doi: 10.1155/2012/369808

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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